Project outline / overzicht Project


Scientific Summary
Recent findings indicate that in Alzheimer’s disease (AD) the metabolism of lipids is disturbed. Certain lipids, named sphingolipids, seem closely associated with the onset of the disease. Of particular importance is the balance between ceramides and sphingosines, two different sphingolipids. People with increased levels of ceramide have an eightfold increased chance of developing AD. The lipid balance is also influenced by a specific transporter protein for ceramides. The researchers will start to answer the question whether the changes in lipid balance is detectable already in an early stage of the disease, so well before the loss of memory occurs. The aim is to investigate that the disease can be prevented or it’s progress be slowed down.  A key factor in the study are drugs that are known to influence the lipid metabolism; these drugs are already being used in multiple sclerosis.  The investigators will screen the levels of sphingolipids and their transporters in patients with dementia at different stages of the disease. The relation between changes in the sphingolipid balance and the development of dementia will be investigated using material from patients with dementia and also in animal models for AD.  Using cells in tissue culture and animal models the investigators will investigate how sphingolipids might influence or trigger the beginning of the disease.  In addition, they will investigate as to whether in variants of the disease modulation of the metabolism of sphingolipids has a beneficial effect. It is to be expected that this study will give support for the hypothesis that modulation of sphingolipid levels slows down the progress of AD.  The sphingolipid platform is a unique network of investigators from different disciplines who already have contributed considerably to the understanding of the relation between brain damage, dementia and the metabolism of lipids. The innovating aspects of this collaborative project are among other things the finding of new diagnostics and the developing of drugs for dementia.

Wetenschappelijk Samenvatting Nederlands
Recent onderzoek toont aan dat bij de ziekte van Alzheimer de vethuishouding is verstoord. Specifieke vetten, genaamd sfingolipiden, zijn nauw betrokken bij het ontstaan van de ziekte. Hierbij gaat het om de balans tussen ceramiden en sfingosines, twee verschillende sfingolipiden. Mensen met verhoogde ceramide-spiegels hebben acht maal zoveel kans om de ziekte van Alzheimer te krijgen. De lipidenbalans wordt mede bepaald door een specifiek transporteiwit voor ceramiden. De onderzoekers gaan achterhalen of veranderingen in de lipidenbalans in een vroeg stadium te detecteren zijn, dus voor het optreden van geheugen-problemen.Misschien kan de ziekte voorkomen of vertraagd worden. Het is namelijk mogelijk de lipidenbalans te beïnvloeden met geneesmiddelen die al gebruikt worden bij multipele sclerose.  De onderzoekers brengen de sfingolipiden en hun transporters in kaart bij mensen met dementie, die zich in verschillende stadia van de ziekte bevinden. De relatie tussen veranderingen in de sfingolipidenbalans en de ontwikkeling van dementie wordt onderzocht met behulp van beschikbaar materiaal van mensen met dementie en met diermodellen voor de ziekte. Met behulp van de geweekte cellen en diermodellen wordt onderzocht hoe sfingolipiden het ontstaan van de ziekte precies zou kunnen beïnvloeden. Verder wordt uitgezocht bij welk type van de ziekte ingrijpen in de sfingolipidenhuishouding een gunstig effect heeft. De verwachting is dat dit onderzoek het bewijs zal leveren voor de aanname dat beïnvloeding van sfingolipiden de voortgang in de ziekte van Alzheimer vertraagt. Het sfingolipiden-platform is een uniek netwerk van onderzoekers uit verschillende onderzoeksgebieden die een wezenlijke bijdrage hebben geleverd aan een beter begrip van de relatie tussen hersenschade, dementie en de vethuishouding. Vernieuwende aspecten van dit gezamenlijke project zijn onder meer het vinden van nieuwe diagnostische middelen en geneesmiddelen voor dementie.

Research Question and Hypothesis
People with increased levels of ceramide have an increased chance of developing AD. The lipid balance is also influenced by a specific transporter protein for ceramides. It is hypothesized that modulating the metabolism of ceramide lipids will delay the onset of the disease in an AD animal model or stop the progress of the disease.

Aims
Using cells in tissue culture and animal models the investigators will investigate how sphingolipids might influence or trigger the beginning of the disease.  In addition, they will investigate as to whether in variants of the disease modulation of the metabolism of sphingolipids has a beneficial effect.